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在病例解读中学习预混胰岛素临床使用技巧

2021-12-17 09:26

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编者按：预混胰岛素凭借良好的疗效和安全性，已成为临床糖尿病患者常用的胰岛素治疗方案。但在具体使用过程中，部分临床医生对预混胰岛素的适应症、联用口服降糖药以及剂量调整方案等方面仍有疑问，本文从临床技巧的角度，采用病例解读的形式，逐个分析预混胰岛素使用过程常见的问题，希望能助力临床医生更好地服务广大糖尿病患者。

一、口服降糖药控制不佳时起始预混胰岛素的适用人群及方法？

患者基本信息及既往病史：患者女性，58岁。主因确诊2型糖尿病7年，自我监测血糖控制不佳3月余，伴四肢麻木入院。患者7年前出现口渴多饮，就诊于某院后发现血糖升高，空腹血糖 11mmol/L，餐后2小时血糖 14.62mmol/L，HbA1c 9.24%，诊断为 T2DM；饮食控制效果不佳，改为口服药治疗；7年前开始接受二甲双胍0.5g TID治疗；6年前因血糖控制不佳，调整为二甲双胍1g BID ＋格列美脲2mg QD；3年前因血糖控制不佳，调整为二甲双胍0.5g TID +阿卡波糖50mg TID+格列吡嗪控释片 10mg QD，至本次就诊。

查体及辅助检查：体重 61kg，身高 158cm，BMI 24.4kg/m2；空腹血糖 8.1mmol/L，餐后2小时血糖 14.8mmol/L，HbA1c 8.6%；血压 150/95mmHg，TC 5.61 mmol/L，TG 2.04mmol/L，HDL-C 1.06 mmol/L，LDL-C 3.71 mmol/L；24h尿微量白蛋白、肝肾功能、心电图均正常；眼底造影显示糖尿病视网膜病变（右眼Ⅲ期，左眼Ⅰ期）；触觉、凉温觉、跟腱反射、压力觉稍减退、振动觉检查正常，密西根糖尿病周围神经病评分(MDNS：12分，MNSI：3分)。

入院诊断：2型糖尿病，糖尿病视网膜病变，糖尿病周围神经病变，高血压，高脂血症。

病例特点及治疗方案分析：中年患者，三种口服药治疗后血糖控制不佳，餐后血糖波动大，合并多种微血管并发症。该患者本次就诊的核心问题是血糖控制不佳（口服药治疗>3个月，餐后血糖增幅＞3mmol/L，HbA1c>8.5%）和3种口服药联合治疗失效。如此看来，增加口服药种类或剂量血糖难达标，且副作用增加，经济负担重。因此考虑下一步治疗方案直接起始胰岛素。根据《中国2型糖尿病防治指南（2020年版）》1胰岛素常规治疗路径，口服降糖药治疗3个月后HbA1c≥7.0%，应调整为胰岛素起始治疗方案。

那么问题来了：选择基础胰岛素QD还是预混胰岛素 BID？

从医学循证证据分析，INITIATE研究2和4T研究3显示，基线HbA1c＞8.5%时，起始诺和锐® 30 BID相比基础胰岛素的HbA1c降幅更显著（3.13% vs 2.6%，P<0.05），且HbA1c＞6.5%的患者比例显著更高（P=0.007）。针对餐后血糖增幅＞3 mmol/L的情况，《2015 2型糖尿病患者应用预混胰岛素类似物起始、强化、转换方案的实践指导》4明确推荐应起始预混胰岛素,，这一结论在真实世界研究中得到证实，一项非干预性、前瞻性队列研究（CREDIT研究）5纳入12个国家共2999例起始胰岛素治疗的T2DM患者，对其临床数据进行分析并进行长达4年的随访，结果显示，起始预混胰岛素治疗患者基线餐后血糖增幅更大（3.5 mmol/L vs 1.9 mmol/L）。

患者实际治疗后效果：此患者起始诺和锐® 30 BID（早餐前6U、晚餐前6U）治疗后，各项血糖参数基本达标（空腹血糖 5.8mmol/L、餐后血糖7.8mmol/L、HbA1c 6.5%），期间未出现低血糖，患者对降糖方案满意6。

病例小结：2种及以上口服药治疗不佳者，若符合以下任一条件：1）口服药治疗＞3个月，2）HbA1c＞8.5%，3）餐后增幅＞3mmol/L，建议采用诺和锐® 30 BID，早餐前6U，晚餐前6U的剂量方案起始，后续根据患者血糖情况进行调整（图1）2,7-10。

图1. 诺和锐® 30 起始剂量和调整方法2,7-10

二、预混胰岛素如何联合口服降糖药？

基本信息及既往病史：患者男性，50岁。主因确诊2型糖尿病3年，发现HbA1c升高5天入院。患者3年前因多饮多尿、乏力来院就诊，查随机血糖12.8mmol/L，诊断为2型糖尿病，给予二甲双胍0.5g TID治疗；1年前因血糖控制不佳，方案调整为注射诺和锐® 30 20U/早，14U/晚+二甲双胍0.5g TID；5天因体检发现HbA1c 7.2%，为进一步治疗就诊；患者平素血糖监测不正规，很少监测血糖或仅测空腹血糖；否认其他疾病病史；否认家族遗传病史，无烟酒等不良嗜好。

查体及辅助检查：体重 66kg，身高168cm，BMI 23.4kg/m2；HbA1c 7.2%，早餐前血糖6.5mmol/L，早餐后2小时血糖9.2mmol/L，午餐前血糖7.1mmol/L，午餐后2小时血糖13.6mmol/L，晚餐前血糖7.0mmol/L，晚餐后2小时血糖8.9mmol/L；血压130/82mmHg；脉搏84次/分；心、肺、腹及四肢检查未见明显异常体征；无严重的肝肾功能异常，无不稳定性心绞痛、无严重感染、无甲状腺功能异常及其他影响血糖水平的其他疾病；神经系统查体未见异常。

入院诊断：2型糖尿病，高血压。

病例特点及治疗方案分析：预混胰岛素治疗后HbA1c控制不佳，空腹及早、晚餐后血糖控制尚可，午餐后2小时血糖较高，导致血糖波动较大。该患者本次就诊的核心问题是午餐餐后血糖血糖控制欠佳。因此下一步的调整方案应考虑加强对午餐餐后血糖的控制1。

不同降糖药物对空腹及餐后血糖的控制能力各有侧重11，对于单独使用口服降糖药不足以控制血糖的2型糖尿病患者，诺和锐® 30常作为单一疗法或与口服降糖药合并用药12。真实世界中最常与诺和锐® 30联合的药物是二甲双胍和α-糖苷酶抑制剂13，RCT研究2,7,8,14-21中诺和锐® 30 QD或BID与DPP-4抑制剂或SGLT2抑制剂联合的经验丰富（图2）。

图2. RCT研究中诺和锐® 30联合口服药的经验汇总2,7,8,14-21

患者实际治疗后效果：经分析后此患者最终方案调整为诺和锐® 30 BID（早20U、晚14U）联合二甲双胍（0.5 TID）＋阿卡波糖（50mg TID），治疗3个月后，空腹血糖、早晚餐后血糖保持良好控制，午餐后血糖亦达标（7.7 mmol/L），期间未出现低血糖，体重无明显变化，患者对降糖方案满意。

病例小结：诺和锐® 30常作为单一疗法或与口服降糖药合并用药，具体用药方案可参考既往循证及指南4,20-24推荐（图3）。

图3. 诺和锐® 30 BID/QD联合口服降糖药推荐4,20-24

三、总结

诺和锐®30上市多年，经过广泛临床应用，在疗效和安全性方面都积累了大量临床经验和循证医学数据。多数患者常使用 1～2种口服降糖药后再进行胰岛素起始治疗，如果患者对口服降糖药不耐受，即便只使用了1种口服降糖药，失效后也可起始预混胰岛素。但在实际诊疗中，医生还需根据个体化原则来处置，尤其在选择联合治疗方案时，应兼顾血糖控制和降低低血糖风险等问题。