医学资讯

原研精品难以匹及——探讨原研胰岛素与非原研胰岛素制剂之间的差异

2021-12-16 03:57

来源：作者：

编者按：胰岛素是糖尿病治疗中不可或缺的药物，随着部分原研胰岛素制剂专利到期，各类非原研胰岛素制剂相继获批上市。非原研胰岛素制剂的疗效与安全性是否可以与原研制剂相抗衡？它是否可能取代原研产品的地位？即将席卷而来的集采浪潮会对临床用药选择有何影响？这一个个疑问，不但是临床医生、更是广大糖尿病患者想要迫切了解的问题。

一、原研胰岛素制剂的诞生：从无到有、千锤百炼

生物药品的研发是一条“从无到有”的创造之路，作为首次开发的药品，原研生物药品需要对成千上万种候选药进行层层筛选，开展规范的新药临床前研究以及严格的临床试验，最终获准上市，成为原创性研发新药1,2。

胰岛素制剂属于生物药品，通常难以被精确复制，最直接的原因是胰岛素制剂作为由活体生物合成的大分子蛋白，具有高度复杂的三维结构，并且稳定性容易受外界环境影响，与化学药品相比，生物药品分子量更大、结构更复杂（图1）3。

图1. 与化学药品相比，生物药品的分子量更大、结构更复杂3

此外，胰岛素制剂的生产工艺繁杂、技术壁垒较高。首先需要将基因克隆至DNA载体，再由DNA载体转染宿主细胞（酵母，大肠杆菌），将携带有基因的宿主细胞进行培养扩增，最后经发酵、纯化、添加辅料形成结构复杂的蛋白制剂。胰岛素生产过程中，宿主细胞培养环境的温度、湿度、反应时间以及产物的纯化和辅料添加等任何一个环节的不同都有可能导致相应蛋白质制剂的结构、稳定性或免疫原性产生差异，从而在制剂疗效和安全性方面产生临床影响4,5,6。

原研生物药品的研发周期通常长达10~15年，从药物研究、临床前试验、临床试验以及上市前审查，候选化合物的范围逐渐缩小，由5000~10000种到大约250种，再到5种，最后只有1种原研药物脱颖而出；而受试者人数也由最初的20~100例再到100~1500例，再扩大到1000~5000例，最终获得较为完善的疗效与安全性数据（图2）7-10。

图2. 原研生物制品的研发周期长达15年，具备完善的疗效和安全性数据7-10

二、非原研胰岛素制剂：高度相似、谨慎互换

作为从活体细胞中生产出来的药物，生物药品的仿制监管政策更为严格。在我国，按照注册评审政策^11,13不同，非原研生物药品分为“生物类似药”和“已有国家药品标准的生物制品”。

生物类似药是指在质量、安全性和有效性方面与已获准注册的原研药具有相似性的治疗用生物制品。生物类似药不需再独立验证其安全性和有效性，只需用分析方法逐步从结构和功能上，即以药学、非临床和临床比对试验逐步证明其与原研参照药的高度相似性1。而我国目前上市的非原研胰岛素大多是按照”已有国家药品标准的生物制品”申报注册，已有国家药品标准的生物制品注册评审要求与生物类似药不同，临床研究中一般仅需进行Ⅲ期临床研究，不要求开展临床免疫原性比对研究及Ⅰ期、Ⅱ期临床研究，甚至也不要求与原研生物制品按照逐级递进的顺序从“药学比对”到“非临床比对”进行全面相似性对比1,11-13（图3）。因此，如何理解非原研生物药品“类似”的内涵与要义，是当下业界需要关注的重点。

图3. 目前已有国家药品标准的生物制品的评审要求与生物类似药不同1,11-13

2020年《生物类似药临床应用管理专家共识（第一版）》14中指出，生物类似药与原研药的相似性可分为两个层次，生物相似性是基本要求，可互换性是更高要求。可互换性需要接受更加严格的临床试验，针对特定病种证实生物类似药与参照药在任意给定的患者群体中，都预期具有相同的临床结局，我国目前还未建立生物类似药“可互换”的标准。专家共识中也建议，生物类似药在临床应用中，除进行常规安全性监测外，应积极开展真实世界研究和临床综合评价，以指导临床合理用药；并且建议在临床应用中积极开展基于真实世界数据的药物经济学研究；药物经济学研究中应将患者长期治疗结局、生命质量改善以及长期总费用纳入考虑。

目前非原研胰岛素制剂是否可达到“可互换”的预期标准呢？从临床结局来看，一项研究通过对2006年~2017年青岛194,046例2型糖尿病患者的住院电子病历进行回顾性分析，纳入476例患者（非原研组n=47、原研组n=429），进行倾向评分匹配（1:3）后，结果显示，与非原研胰岛素相比，原研胰岛素可更好地控制住院2型糖尿病患者的空腹血糖15。另一项多中心、开放标签、观察性研究发现，原研胰岛素转换为非原研胰岛素治疗后血糖控制效果相似，但胰岛素剂量增加16。从应用体验来看，非原研胰岛素注射笔相同速度下注射推力远高于原研胰岛素注射笔17。如此看来，非原研胰岛素制剂与原研胰岛素制剂之间完全可互换的临床证据仍然十分有限，因此在临床实践当中，二者的转换应格外谨慎。

诺和锐®30的原研品质始终难以被企及的原因离不开其制备工艺的三大难点，比如，独特的胰岛素表达系统在原核与真核细胞中存在本质性区别，需进行充分验证13,18-21；要想兼顾速效和稳定，需要多种辅料在适宜条件下“排列组合”22,23；诺和锐® 30的制剂工艺由门冬胰岛素和精蛋白门冬胰岛素共同决定24,25，而精蛋白胰岛素类似物的结晶过程受药学特性等诸多因素的影响，制备条件与也NPH不同26。由于这些技术壁垒难以完全被攻克，EMA/FDA目前尚未批准任何预混胰岛素的仿制药27,28。

此外，诺和锐®30在全球上市20年以来，已积累了丰富的循证证据体系，其中包括120项以上临床研究，覆盖190,000+例患者，惠及45,000+例中国患者。诺和锐®30是中国使用最广泛的预混胰岛素，其疗效安全性已被600万中国2型糖尿病患者证实29。（图4）

图4. 诺和锐® 30与国产门冬胰岛素30说明书比对30,31

三、总结

综上所述，从药品研发、审批、上市后监管，以及临床试验结果等各个方面分析，“相似”并不意味着“可互换”，“可互换”的实现必须基于严格的药物评价系统和稳健的药物警戒跟踪和追溯系统。关于转换的问题，无论是药品审评部门或卫生管理部门，我国均未出台明确规定。原研胰岛素制剂诺和锐®30上市多年，工艺成熟、质量稳定，并且经过广泛的临床应用，在疗效和安全性方面都积累了大量临床经验和循证医学证据，进入集采后，临床可及性、效价比将进一步提高，届时将会为更多糖尿病患者带来获益。