人胰岛素与预混胰岛素类似物在临床治疗中的差异与结局

一、2020版CDS指南中，预混胰岛素贯穿胰岛素治疗路径始终

2020版CDS指南^[1]中，预混胰岛素仍占据重要地位，贯穿胰岛素治疗路径始终，为患者提供全程血糖管理。包括口服药控制不佳起始胰岛素治疗、基础胰岛素控制不佳优化胰岛素治疗、胰岛素强化治疗以及住院患者出院后的长期血糖管理（图1）。

中国人的碳水化合物摄入以高升糖指数类食物为主^[2,3]，摄食等量碳水化合物后餐后血糖水平更高^[4]，80%以上中国新诊断T2DM患者伴有餐后血糖升高，餐后高血糖是中国T2DM患者区隔于西方人群的显著特征^[5]，且早餐后血糖（PPG）峰值最高^[6]，兼顾PPG已成为我国糖尿病管理的共识^[7,8]。

预混胰岛素满足中国T2DM患者控糖需求，同时补充基础和餐时胰岛素，兼顾空腹和餐后血糖控制，不增加低血糖风险，依从性高，节省医疗费用。

二、从“蝴蝶效应”理论分析不同临床结局因果关系

“蝴蝶效应”理论：指事物发展的结果，对初始条件具有极为敏感的依赖性，初始条件的极小偏差，都将可能引起结果的巨大差异。降糖治疗亦是如此，对降糖药物具有依赖性，如果降糖治疗过程中出现偏差（如血糖控制不佳、低血糖发生等），将产生连锁反应，最终导致临床结局的巨大差异。

1.预混胰岛素在中国2型糖尿病患者中使用比例高，预混人胰岛素vs预混胰岛素类似物的HbA_1c控制效果相似

一项开放、非随机、非干预性多中心临床观察性研究，纳入68家医院口服降糖药血糖控制欠佳的T2DM患者（n=4,847），了解起始胰岛素治疗现状，发现预混胰岛素在中国2型糖尿病患者中使用比例高（预混人胰岛素38.1%，预混胰岛素类似物31.3%）^[9]。对比门冬胰岛素30与人胰岛素30R的Meta分析，两者在HbA1c控制上无显著差异^[10]。

2.预混人胰岛素初始条件（药动学特点）决定其存在“偏差”，每一个“微小偏差”都可能直接或间接导致“不良结局”的发生（图2）

图2 预混人胰岛素药动学特点与其存在的“偏差”及“结局”

预混人胰岛素中的短效胰岛素以六聚体形式存在，经皮下注射后，六聚体不能直接吸收入血，必须通过解聚作用，使大分子的胰岛素六聚体解聚为单体小分子后，才能穿过毛细血管膜上的微小孔隙进入血液循环发挥作用。必须在餐前30min注射，患者依从性差。德国进行的一项调查，纳入471例糖尿病患者，对其中143例1型糖尿病、290例2型糖尿病患者进行了433次访谈分析，结果发现仅27%的患者使用人胰岛素时能保证注射与就餐的时间间隔^[11]。治疗依从性进而影响HbA_1c控制。

预混人胰岛素皮下注射后15～60min开始起作用，由于吸收较慢，起效也较缓慢，较生理性胰岛素分泌峰值浓度低，影响餐后血糖控制。较生理性胰岛素分泌速效部分回落更慢，与中效部分叠加，增加餐前及夜间低血糖发生风险。低血糖事件、餐后血糖波动及血糖水平的轻微波动共同构成并影响血糖变异性，进而影响HbA_1c达标率。

人胰岛素应用过程中每一个“微小偏差”（包括血糖波动/PPG升高/低血糖导致HbA1c控制不佳）都可能直接或间接导致“不良结局”的发生。HbA_1c>7.0%的患者中，HbA_1c每增加1%，CVD及死亡风险随之增加^[12]。4C研究中，PPG>11.1mmol/L是CVD及全因死亡的独立危险因素^[13]。低血糖亦显著增加心血管疾病及死亡风险^[14]。即使HbA_1c控制良好的患者，血糖变异仍会增加大血管及微血管并发症风险^[15]。同时并发症及低血糖事件显著增加医疗成本^[16]。

3.预混胰岛素类似物减少“偏差”带来更好“结局”

人胰岛素类似物利用重组DNA技术，使人胰岛素的氨基酸序列发生改变。这些改变使六聚体不易形成，并以单体的形式存在，因此改变了胰岛素的药代动力学，提高了药效学。与预混人胰岛素相比，预混胰岛素类似物能更好地模拟生理性胰岛素分泌。如预混胰岛素类似物中的速效胰岛素类似物门冬胰岛素起效迅速，可在餐前或餐后立即注射，可快速达峰，达到更高血浆峰浓度的时间较人胰岛素相对缩小一半，与餐后血糖高峰同步，更好控制PPG；速效部分回落更快，不易出现下一餐前低血糖。起效快，餐前即刻注射即可，使用更方便，患者依从性更好，血糖达标更高，结局更好^[17]。

预混胰岛素类似物较预混人胰岛素更好改善HbA_1c、降低2hPPG更显著。一项纳入门冬胰岛素30对比预混人胰岛素(30R或50R)治疗时长至少12周(不超过26周)的中国人群荟萃分析，包括165项随机对照研究，纳入13,466例患者，对比门冬胰岛素30和预混人胰岛素（30R或50R）的疗效与安全性。结果显示，门冬胰岛素30治疗后HbA1c降幅更显著（两组平均差为-0.73%，p<0.01），餐后2h血糖降低更显著（两组平均差为-1.46mmol/L，p<0.01），且显著降低总体、夜间和重度低血糖风险。该荟萃分析支持了由预混人胰岛素调整为预混胰岛素类似物的获益^[18]。

预混胰岛素类似物较预混人胰岛素降低大多数并发症累积发生率，节约医疗成本。基于A1Chieve中国亚组的临床数据，采用CORE药物经济学模型，评估门冬胰岛素30对比预混胰人胰岛素的并发症发生情况及短期（24周）和长期（30年）成本效果（n=1191）。

门冬胰岛素30组的并发症累积发生率降低（%）^[19]。

相比预混人胰岛素，虽然门冬胰岛素30胰岛素日费用增加，但降低了并发症和低血糖风险，进一步降低了医疗成本。

短期和长期医疗成本^[19,20]

4.适时应用预混胰岛素类似物以避免“偏差”，从而改善“结局”

预混胰岛素类似物在2020版CDS指南的重要地位，是基于大量循证证据及临床应用优势，与指南推荐的使用人群一致，诺和锐^®30的循证证据丰富，涵盖新诊强化、胰岛素起始及强化治疗方案，可全程覆盖T2DM患者（图3）。

此外，使用预混人胰岛素治疗的T2DM患者存在HbA_1c未达标，血糖波动大，PPG高，低血糖风险高，且需要灵活注射，可转换为预混胰岛素类似物，可进一步降低HbA_1c和血糖水平，低血糖风险显著降低^[21]。

总结：

人胰岛素应用过程中任意一项“偏差”都可能直接或间接影响“结局”，导致并发症及死亡风险增加，医疗成本增加，预期寿命缩短。适时应用预混胰岛素类似物可有效避免“偏差”，从而改善“结局”。